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En tant que personnes atteintes de sclérodermie, nous sommes souvent appelées à répondre à des questionnaires, des sondages voire à participer à des protocoles pour des essais thérapeutiques.
Nous avons demandé au Professeur Yannick Allanore, Président d’EUSTAR, pourquoi il est important d’y répondre ou d’y participer.

EUSTAR est l’organisation européenne officielle des rhumatologues et a comme objectifs de mieux faire connaître la sclérodermie dans la population et auprès des médecins, l’amélioration de la recherche sur la sclérodermie orientée sur les patients et l’amélioration de l’assistance aux personnes atteintes de sclérodermie.

Prof. Yannick Allanore pourquoi est-il important que nous, patients sclérodermiques, répondions aux sondages ou questionnaires reçus régulièrement venant des centres hospitaliers ou des médecins ?

Cette maladie reste mal connue de la population générale et du corps médical et paramédical. Les informations la concernant sont souvent limitées par le faible nombre de participants et donc si l’on veut porter des messages clairs à tous les niveaux, malades et soignants, il nous faut des informations précises et justes.
Un autre point clé est l’hétérogénéité de la maladie, si l’on interroge uniquement un petit groupe, on s’expose fortement à un biais lié à l’échantillon interviewé. Pour dépasser ces limites, nous avons besoin d’obtenir des informations venant d’un grand nombre quitte ensuite à stratifier ces informations selon les durées de la maladie, âge ou autres caractéristiques, mais il est important de disposer d’un volume aussi grand que possible.
Sur les méthodes par sondage et questionnaire, il existe une très forte tendance à donner ou redonner la parole aux malades et après avoir analysé pendant de nombreuses années des tests biologiques ou des résultats d’examens complémentaires, se développent en rhumatologie beaucoup de travaux sur ce qui s’appelle en anglais les « patient-reported outcomes » qui pourrait se traduire par le « ressenti des malades ».

Si un manque de réponse ne vous permet pas de clore une étude, que se passera-t-il ?

Si le nombre espéré, qui est en général estimé à l’aide de travaux antérieurs, n’est pas atteint, l’étude ne pourra pas donner la réponse espérée à la question posée. S’il s’agit d’un essai thérapeutique, tous les efforts fournis risquent d’être inutiles car la puissance de la réponse sera faible faute de participants et le résultat ne sera pas tranché. Donc on ne pourra pas répondre par exemple à la question de l’efficacité d’un traitement par rapport à son comparateur !

A propos des essais thérapeutiques, comment fonctionne une étude financée par une firme pharmaceutique ou par l’Union Européenne ?

Quel que soit le sponsor, il doit bâtir un protocole validé par des experts du domaine, obtenir un avis favorable d’un comité d’éthique puis il doit provisionner un budget pour une mise en place logistique (cahiers de recueil, outil internet, logiciels, centralisation d’examen…..) et humaine (infirmières, examinateurs), et il dédommage les centres hospitaliers des surcoûts engendrés (utilisation pour l’étude de moyens hospitaliers).
Les malades sont recrutés, répartis dans les bras de l’étude, idéalement après tirage au sort, puis ils sont suivis de près pour vérifier que la procédure n’engendre pas de risque (on est souvent, encore plus suivi que dans les soins courants lorsqu’on participe à un essai thérapeutique).
Une fois le nombre total de malades obtenu, il y a un travail de finalisation du recueil des paramètres qui peut prendre du temps puis une fois toutes les données disponibles, une analyse statistique est réalisée par une équipe indépendante pour définir si les objectifs sont remplis et communiquer les résultats.
Ces nombreuses étapes expliquent la durée incompressible à la réalisation d’un essai thérapeutique.

Si une personne souffre d’une sclérodermie sévère mais stable, peut-elle faire partie d’un protocole pour un essai médicamenteux ?

Chaque étude a des critères d’inclusion et d’exclusion différents selon ses objectifs. La question posée peut être sur le potentiel d’un produit à freiner, stopper, empêcher le développement de la fibrose de la peau.
Dans ces différents scénarios, les malades recrutés seront à des stades différents et à des durées de la maladie différentes, il y a donc des possibilités pour de nombreuses formes de la maladie. Il faut toutefois préciser qu’aujourd’hui la stratégie prédominante est plutôt d’essayer de trouver des produits pouvant freiner la progression et la dissémination de la fibrose de la peau ce qui conduit à inclure préférentiellement des formes cutanées diffuses dans les premières années d’évolution. Pour savoir si
l’on peut participer à une étude, il faut demander à l’investigateur principal ses critères d’inclusion et d’exclusion et analyser la situation du malade.
Cette démarche peut être faite auprès des investigateurs qui sont toujours disponibles pour étudier les possibilités de recrutement de malades.

Depuis quelques temps, les firmes pharmaceutiques s’intéressent aux maladies rares dont la sclérodermie. Que se passera-t-il si ces firmes pharmaceutiques n’obtiennent pas de résultats médicaux aux études financées ?

Il y a un grand intérêt pour la sclérodermie car en rhumatologie nous avons connu de grands progrès avec l’avènement des biothérapies qui ont changé le pronostic par exemple de la polyarthrite rhumatoïde.
Après avoir beaucoup investi sur les maladies fréquentes, des industriels s’intéressent aujourd’hui aux biothérapies sur les maladies rares car cela pourrait être un nouveau débouché pour leurs molécules et il y a de grandes attentes dans ce domaine.
De plus, comme nous connaissons et utilisons ces molécules dans d’autres indications, il y a une certaine confiance dans le développement de leur utilisation dans la sclérodermie. Par contre, ces industriels ont aussi essayé des produits dans le lupus par exemple, avec des études difficiles à faire ou à interpréter.

Si nous aboutissons au même résultat dans la sclérodermie avec des participations faibles aux études ou en n’identifiant pas des critères robustes pour ces études, il y a un risque, à court terme, que ces industriels changent de cible et s’orientent vers d’autres maladies inflammatoires et auto-immunes.

En conclusion, il est capital pour nous que les médecins et les firmes pharmaceutiques continuent à s’intéresser à notre cause. Sans quoi, dans peu de temps, nous n’aurons plus de nouveaux médicaments et de nouvelles recherches permettant d’améliorer les traitements de la sclérodermie.

Interview réalisée à la demande des trois associations francophones, suite à un atelier au Congrès mondial de Rome, où nous avons été confrontés au problème du manque de participation des malades aux projets et aux études et en espérant sensibiliser les adhérents/malades.
ASF (Association des Sclérodermiques de France).
ASS (Association Suisse des Sclérodermiques)
APSB (Association des Patients Sclérodermiques de Belgique)

L’évolution de la recherche

18 janvier 2020/dans La recherche médicale /par Laurence SCHULLER

Quel chemin parcouru en vingt ans !

Une maladie inconnue et rebelle devient une vedette, avec de nombreuses recherches fondamentales et cliniques à travers le monde entier.

Le début : 1989

Quelques lignes dans les traités de médecine décrivaient une maladie mystérieuse, la sclérodermie. On considérait que c’est une hyperproduction de collagène, localisée ou généralisée, et on s’interrogeait sur ses liens avec les maladies auto-immunes (appelées alors les collagénoses, car on croyait qu’elles comportaient toutes une réaction anormale vis-à-vis du collagène)….

Un sous-groupe, le syndrome CREST (calcinoses, Raynaud, œsophage malade, sclérodactylie, télangiectasies) est décrit comme de meilleur pronostic. Dans les autres formes, la mortalité à 5 ans approchait 50%.

De nombreux essais empiriques avaient fait accréditer l’impression d’efficacité de la colchicine, de la D-pénicillamine, du facteur XIII, des corticoïdes, du kétotifène, des extraits insaponifiables de soja. Certains se lamentaient de l’arrêt de la triméthylcolchicine qui avait donné quelques améliorations.

La recherche naissante se focalisait au laboratoire sur la production de collagène par les fibroblastes, et en clinique sur le phénomène de Raynaud des doigts et du coeur.

L’efficacité de son traitement par dihydropyridines était juste démontrée et on commençait à prescrire la nifedipine (Adalate°) à doses croissantes. La prostacycline (PGI2) commençait à démontrer son efficacité dans le phénomène de Raynaud sévère.

Des perfusions abondantes de sérum salé enrichi en sulfate de magnésium (assauts liquidiens), des opérations pour améliorer l’irrigation des extrémités (sympathectomies) et des échanges plasmatiques étaient tentés.

Le rôle de la silice dans la genèse de la sclérodermie venait d’être démontré par les publications d’Erasmus sur les mineurs d’or à Johannesburg victimes de silicose + sclérodermie. On faisait des biopsies pulmonaires à thorax ouvert pour comprendre la sclérodermie pulmonaire et on la traitait par corticoïdes à fortes doses, sans succès. La capillaroscopie naissante décrivait les mégacapillaires au lit des ongles, et l’échographie faite pour l’atteinte cardiaque commençait à apprécier les pressions pulmonaires. Les grossesses étaient rares, risquées et fortement déconseillées.

Dix ans plus tard… 1999

Les publications sur la sclérodermie se multiplièrent, le chapitre correspondant dans le « traité de médecine » en vogue occupait six pages. L’atteinte des petits vaisseaux dans tous les territoires touchés était bien reconnue, les recherches en immunologie se précisaient. La classification américaine avait évolué et définissait les sclérodermies localisées et systémiques, ces dernières sous-classées en formes limitées, cutanées limitées et diffuses. La mortalité des formes diffuses était de 30% à 5 ans.

Les mécanismes de la sclérodermie étaient abordés par les chercheurs de diverses façons : les uns piochant les anomalies du système de défense (l’hypothèse immunologique) et notamment les auto-anticorps (l’hypothèse de l’autoimmunité croisée), d’autres la coexistence dans le corps de cellules étrangères (l’hypothèse du microchimérisme), d’autres les molécules de communication entre les globules blancs et les fibroblastes (l’hypothèse des chemokines).

Le lavage broncho-alvéolaire et le scanner avaient remplacé la biopsie pour étudier les poumons. Des publications établissaient le captopril comme nouveau traitement de la redoutable atteinte rénale, et de nouveaux médicaments des vaisseaux faisaient leur apparition : inhibiteurs des récepteurs de l’endothéline (bosentan), inhibiteurs de la phosphodiestérase (sildenafil), et on se rendait compte que la vieille et empirique trinitrine marchait via un médiateur naturel fondamental de l’endothélium des vaisseaux, le monoxyde d’azote (NO).

Des essais de traitement par chimiothérapies démarraient, soit à doses faibles (méthotrexate, cyclophosphamide), soit à fortes doses couplées à un rattrapage par autogreffe de moelle pour limiter la toxicité. L’hydroxychloroquine était plébiscitée par deux tiers des malades pour son efficacité sur les douleurs articulaires et son action favorable sur la sclérodermie en général. Les atteintes neuropsychiques, ORL, oculaires, sphinctériennes étaient découvertes. Certains traitements étaient abandonnés, soit pour inefficacité, soit pour leur coût excessif, soit pour toxicité : D-pénicillamine, corticoïdes à fortes doses, interféron gamma, photothérapie extracorporelle.

Les grossesses devenaient possibles quoique fort déconseillées. La kinésithérapie et l’ergothérapie se développaient. Le dépistage annuel de l’hypertension artérielle pulmonaire, complication redoutable de la sclérodermie, était mis en place avec l’aide de l’échocardiographie. L’atteinte microvasculaire de la sclérodermie était en vedette, et dans l’environnement les résines époxy et les solvants organiques rejoignaient la silice au banc des accusés (cette dernière n’étant actuellement que la seule à donner lieu à une indemnisation professionnelle). Les sites internet balbutiaient.

Puis en 2009…

La recherche foisonne et nous vivons la révolution génétique avec des méga-études sur des centaines, voire des milliers de patients dont les ADN sont passés au crible, pour trouver les gènes associés aux différentes formes de la sclérodermie.

De plus en plus, les malades bénéficient d’une prise en charge globale adaptée à leur forme de sclérodermie, très souvent couplée à une kinésithérapie et à des aides de vie ; en moyenne un patient atteint de sclérodermie localisée est vu régulièrement et traité par calcitriol per os ou corticoïdes locaux selon son atteinte ; la kinésithérapie est ajoutée. Les sclérodermies systémiques font l’objet d’un bilan annuel personnalisé avec bilan clinique, dépistage échocardiographique, biologie et épreuves fonctionnelles respiratoires notamment. La mortalité des formes systémiques diffuses s’est abaissée à 15% à 5 ans.

Les grossesses sont encadrées par des consultations multidisciplinaires et des réseaux de soins, elles font l’objet de traitements préventifs efficaces.

La panoplie des médicaments disponibles se monte à 9 inhibiteurs calciques dihydropyridines (Adalate° et autres), 13 inhibiteurs de l’enzyme de conversion (Lopril° et autres), 5 dérivés nitrés d’action courte ou longue, 3 inhibiteurs de l’endothéline (Tracleer° et autres), 2 inhibiteurs de la phosphodiestérase (Revatio° etc…), 2 prostacyclines, 5 inhibiteurs de la pompe à protons (Mopral° etc) pour l’estomac, et de nombreux autres médicaments.

Les topiques utilisables pour le soin des ulcérations de peau se sont enrichis de colloïdes, de gels, d’acide hyaluronique, de pansements au charbon et de systèmes d’aspiration des débris nécrosés. Des recommandations sur le traitement des ulcérations digitales sont publiées, des actions d’information et d’éducation sont nombreuses, un passeport sclérodermie est publié et distribué gratuitement, de nombreux ouvrages répondent aux questions des patients qui vivent par ailleurs la révolution d’internet : sur la « Toile » se croisent les sites de l’ASF, du GFRS, de nombreux professionnels et de sociétés savantes qui délivrent des informations et répondent aux questions.

Et maintenant ?

La maladie est vraiment devenue vedette, connue et enseignée… plus dans ses formes systémiques que dans la forme localisée à la peau. De plus en plus de malades sont traités, notamment avec des vaso-dilatateurs, des inhibiteurs de la pompe à protons, des anti-inflammatoires, des immuno-modulateurs, avec en complément de plus en plus de kinésithérapie, d’éducation, de techniques bénéfiques pour la peau et les articulations. La prise en charge des organes profonds est plus performante : digestif, cœur, poumons, vaisseaux, reins. La mortalité à 5 ans a été abaissée de 50% à 10-15%. Les prises en charge médicale, professionnelle, sociale et aides de vie sont mieux mais encore perfectibles.

Les chercheurs sur la sclérodermie

La sclérodermie n’était pas il y a vingt ans une maladie-vedette à proprement parler, mais ce n’était pas une inconnue : un groupe dynamique de rhumatologues au sein de la puissante Association des Rhumatologues Américains (ARA puis ACR), mené par LeRoy et Medsger menait un travail de classification et de recherche clinique fondé sur l’étude de centaines de malades répartis sur l’ensemble des Etats-Unis.

Respectivement établis à Charleston et à Pittsburgh, ces deux sommités internationales ont longtemps dominé les publications mondiales et eu de nombreux élèves dont Virginia Steen, Kahaleh, et bien d’autres. LeRoy mourut subitement au cours d’une série de conférences sur la sclérodermie à Ancona, Italie en 2002.

Medsger fut invité à Paris par le GFRS en 2003 et Steen en 2007. Depuis vingt ans, une session annuelle du congrès de l’American College of Rheumatologists en octobre est le lieu de rassemblement et de présentation des experts internationaux sur la sclérodermie.

La découverte du score de peau revient au Docteur Rodnan, un autre élève de Medsger et celle du traitement des crises rénales par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion à Virginia Steen.

C’est à Pittsburgh que fut fondée la cohorte de plusieurs centaines de sclérodermiques suivis sur de nombreuses années qui permit de faire avancer la connaissance sur les différents sous-groupes de la maladie. Cette cohorte fut stoppée dans les années 2000 par le manque d’argent et par la montée envahissante de la paperasserie américaine qui exigeait un consentement éclairé de 70 pages pour chaque malade. Hildegarde Maricq (Charleston) fut la découvreuse de la capillaroscopie. Il faut citer aussi en Australie le Dr Barnett, auteur d’une célèbre classification et le Dr Carol Black du Royal Free Hospital de Londres, meneuse d’une très active équipe de recherche fondamentale et clinique.

En France, les spécialistes en médecine interne (notamment le Pr. Godeau à Paris), en maladies vasculaires (Housset, Carpentier) et les rhumatologues notamment le Pr Menkès à Paris) furent à l’origine d’écoles médicales où leur activité de recherche et de soins fit naître de nombreuses vocations chez leurs élèves.

Le Groupe Français de Recherche sur la Sclérodermie en est issu, grâce aussi à la stimulation de l’A.S.F. D’abord groupe bénévole et informel il y a quinze ans, il est devenu une association structurée depuis six ans et rassemble chaque année au palais du Luxembourg (Paris) une centaine de participants.

Dans les années 90 fut fondée l’EUSTAR, la section dédiée à la sclérodermie de la ligue européenne contre lles rhumatismes (EULAR) sous l’impulsion et la présidence du Pr Marco Matucci (Florence) qui est encore aujourd’hui en pleine activité, rassemblant à chaque congrès plusieurs centaines de spécialistes issus d’une cinquantaine de pays et promouvant un enseignement médical ainsi qu’une recherche collaborative sur toute l’Europe.

Des noms doivent être cités : Ulf Müller-Ladner , Gabriela Riemekasten, et Thomas Krieg en Allemagne, Lazlo Czirjak en Hongrie, Jablonska en Pologne, Chris Denton en Angleterre,Bombardieri, Scorza et Gabrielli en Italie, Van den Hoogen aux Pays-Bas, Frédéric Houssiau et Elie Cogan, en Belgique, les frères Distler et Alan Tyndall en Suisse,André Kahan, Yannick Allanore, Jérôme Avouac, Olivier Blétry, Olivier Meyer et Luc Mouthon en France…

Tous ces chercheurs ont initié, animé et publié de nombreux programmes de recherches, enthousiasmé de nombreux élèves et soigné de très nombreux malades. Grâce à eux et à plein d’autres, nous pouvons dire actuellement que la sclérodermie est de moins en moins une maladie orpheline, car le nombre de publications à son sujet augmente de façon impressionnante.

Selon la base de données Pubmed qui répertorie de façon exhaustive l’ensemble des articles publiés dans les principales revues mondiales sérieuses de recherche médicale, les « papiers » ayant pour thème la sclérodermie sortent au rythme de plusieurs centaines par an, au total la base Pubmed recense depuis sa création 26 931 articles médicaux sur le sujet « scleroderma ». Le nombre de chercheurs dans ce domaine est exponentiel. Le nombre des laboratoires ayant pour thème de recherche la sclérodermie a triplé depuis dix ans.

Au total, la sclérodermie est devenue en vingt ans, grâce à la mobilisation de très nombreux chercheurs, laboratoires, instituts de recherche et l’investissement de beaucoup d’argent, une maladie mieux connue et mieux traitée, mais dans laquelle, bien entendu, beaucoup reste à faire.

Professeur Jean Cabane (à la retraite) – Service de Médecine Interne – Hôpital Saint Antoine – Paris

Appel à projets de recherche médicale sur la sclérodermie – jeune chercheur

Appel à projets de recherche médicale sur la sclérodermie – chercheur

La recherche médicale et les patients sclérodermiques